Сособността на клетките да произвеждат кислород и по този начин да поддържат основните функции на метаболизма и всички други процеси, необходими за живота, представлява фундамента на всеки жив организъм. За съжаление образуването на кислород при редукцията на диоксигенните молекули и създаването на енергия винаги е съпроводено от възникване на свободни реактивни кислородни видове - РКВ (reactive oxygen species - ROS), предизвикващи явлението ОКСИДАТИВЕН СТРЕС.

Според досегашните научни данни явлението оксидативен стрес предизвиква трайно увреждане на части от клетките, което причинява най-различни хронични болести или възникването на тумори. Счита се, че митохондриите (клетъчни органели, отговорни за дихателните процеси на клетките) са източникът и едновременно мишената на възникващите свободни реактивни кислородни видове. Макар събраните научни данни все още да не дават достатъчно научно обосновани доказателства за механизмите на контрол на оксидативния стрес, съществуват няколко теории.

Въздействието на оксидативния стрес може да се сравни с налягането на протичаща през пукнатина в стената вода: постепенно, но сигурно тя ще причини по-големи увреждания, ако пукнатината не се отстрани навреме. Различията в лечението на оксидативния стрес зависят от това колко и къде се въздейства, за да бъде лечението ефикасно и навременно. Ускореното темпо, както и огромният стрес, на който сме подложени ежедневно при съвременния начин на живот, причиняват разпространението и развитието на оксидативния стрес, а по този начин и до появата на сърдечни и дихателни заболявания, заболявания на опорно-двигателния апарат, както и до възникването на тумори.

Известно е, че оксидативният стрес е широко разпространен в туморните клетки, които възникват от различни видове тъкани. Изследванията показват, че е налице директна връзка между появата на свободните реактивни кислородни видове (РКВ), РКВ сигнализацията и предизвиканите от РКВ стрес и карциногенеза. Фигура 1 илюстрира директната зависимост между влиянието на оксидативния стрес, развитието на туморите и потенциалните терапевтични намеси. Под влияние на определени онкогенни сигнали клетките засилват създаването на РКВ, което частично се отнася до активните метаболитни процеси, свързани с неконтролиран растеж на клетките и пролиферация. Екзогенните източници на РКВ, като например радиацията и определени видове химикали, също могат да засилят оксидативния стрес в клетките.

Фигура 1. Схематично изображение на връзката между оксидативния стрес (РКВ), развитието на туморите и терапевтичните намеси.

Непрекъснатият оксидативен стрес може да доведе до изразходване на клетъчните антиоксиданти и до редокс дисбаланс. Увеличаването на клетъчните РКВ може да допринесе за появата, разпространението и развитието на тумори на много равнища. Например РКВ могат да стимулират клетъчната пролиферация и да активират преживяемост чрез сигналните механизми, споменати по-горе. РКВ могат също така директно да предизвикат увреждания на ДНК, предизвикващи мутация. Оксидацията на гуанина на позиция C8, която води до възникването на 8-хидрокси-гуанозин, вероятно е най-честото мутагенно увреждане. Това оксидативно ДНК увреждане може да предизвника G®T промяна, която е честа при мутиралите онкогени и тумор-супресорните гени. За тези мутационни увреждания се знае, че участват в механизмите на поява на тумори, генетична нестабилност и в развитието на болести. Както вече беше казано, митохондриите представляват основен ендогенен източник на РКВ, заради двойното делене на електрони в комплексите на 1 и 3 респираторната верига. След като митохондриалната ДНК (мтДНК) кодира 13 протеинови компоненти на респираторната верига и физически е в непосредствена близост до мястото на създаване на РКВ, увреждането на мтДНК от РКВ може да причини дефекти по респираторната верига, проток на повече електрони и по-нататъшно засилено образуване на РКВ. Този цикъл, който довежда до засилено образуване на РКВ може да изиграе значителна роля в предизвикването на ендогенен стрес (ROS) и да допринесе за генетичната нестабилност и прогресията на тумора.

В първичните клетки на тумори, изолирани при пациенти, боледуващи от левкемия, е регистрирано повишаване на клетъчните нива на РКВ и връзка с мутацията на митохондриалната ДНК. Засилването на оксидативния стрес в областите с тумори може да има значителни терапевтични импликации. От една страна генетичната нестабилност, свързана с увреждането на ДНК посредством РКВ, може да създаде механизъм за развитие на субклонове на туморните клетки, устойчиви на лекарствено въздействие. От друга страна засиленият РКВ стрес в туморните клетки може да ги направи податливи на по-нататъшно оксидативно увреждане от екзогенно предизвиканото образуване на РКВ. Това може да осигури биохимическа основа за развитие на нови терапевтични стратегии, с които да се даде възможност за пълно унищожаване на туморните клетки. Разбираемо постоянното увеличаване на РКВ под въздействие на стреса до голяма степен може да изчерпа клетъчния антиоксидативен капацитет в туморните клетки, тако че каквото и да е по-нататъшно образуване на РКВ под въздействието на външни противотуморни агенси ще предизвика програмирана клетъчна смърт на туморната клетка. Тази хипотеза е предложена от Конг и Лилехай (Lillehei). Клиничните намеси с използване на вещества, създаващи РКВ, като терапевтична стратегия, сами или комбинирано с други противотуморни средства, с цел да се убият злокачествените клетки, заслужават по-нататъшно проучване.

Оксидативният стрес също така играе значителна роля при автоимунните заболявания. Както е известно за развитието на автоимунните заболявания значително допринася както генетичната основа, така и условията на външната среда. Инфекциите, ултравиолетовите лъчи, температурните промени, както и емоционалният стрес, са част от факторите, които водят до появата на автоимунни заболявания. Може да се обобщи, че оксидативният стрес въздейства директно върху имунните клетки. На индивидуално ниво различните видове стрес влияят върху психо-нервно-ендокринно-имунната ос (ПНЕИ ос). Инфекциите или възпаленията активират моноцитите и неутрофилите, които създават голямо количество РКВ, които от своя страна предизвикват нарушения в имунологичната хомеостаза. Оксидативният стрес също така активизира програмирана клетъчна смърт (апоптоза), като резултат от ултравиолетово лъчение, тумор на некротизирания фактор алфа (ТНФ-α) и вирусни инфекции. Освен това в резултат на оксидативния стрес структурата на ДНК молекулата може да претърпи сериозни увреждания. Поддържането на правилен редокс (редукция/оксидация) баланс на клетката е от изключително значение за нормалната й работа, която обхваща клетъчната вариабилност, сигнализацията, активирането и пролиферацията. Вредните ефекти от оксидативния стрес се уравновесяват от комплексни антиоксидантни системи, към които спадат както ниско молекулните атиоксиданти, като например глутатион (GSH), тиоредоксин (TRX), Ge 132, така и определени ензими, каквито са катаклазитите, супероксид-дисмутазите и глутатион-пероксидазите. Както е показано на Фигура 2 оксидативният стрес играе важна роля в патогенезата на автоимунните заболявания чрез повторно активизиране на възпалителния процес, програмирана клетъчна смърт, модификация на собствените антигени и нарушаване на имунната толерантност.
Копирано!